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Bernardo Galvão Castro Filho
Bernardo Galvão Castro Filho
Cadeira 40
12/09/2002
10:00
Origem do HTLV-I em Salvador, Bahia: possível introdução pós-colombiana.

I. INTRODUÇÃO.

Os retrovírus são patógenos importantes como agentes de doenças veterinárias e humanas. Os de importância veterinária foram reconhecidos no início do século XX, enquanto que aqueles que causam doenças na espécie humana foram identificados somente no inicio da década de 80. 

A fascinante história dos Retrovírus se inicia em 1908 com os experimentos de indução de leucose aviária por agentes ultrafiltráveis realizados por Ellermann e Bang. Logo a seguir, Peyton Rous, em 1911, no Instituto Rockefeller nos Estados Unidos da América do Norte induziram neoplasias em galinhas injetando filtrados livres de células obtidos de sarcomas aviários. Os vírus posteriormente isolados destes sarcomas foram denominados Vírus do Sarcoma de Rous. Estes experimentos foram confirmados em 1914 pelos pesquisadores japoneses Fujinani e Inamoto. A importância dessas descobertas só foi reconhecida 55 anos mais tarde, em 1966, quando Peyton Rous foi agraciado com o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina. Durante o período compreendido entre 1914 e 1966 muitas descobertas na área da retrovirologia animal foram realizadas. 

Uma outra descoberta importante ocorreu em 1970 quando Howard Temin e David Baltimore identificaram em neoplasias, causadas por Retrovírus, a enzima transcriptase reversa. Esta enzima é necessária para a replicação dos retrovírus que tem seu genoma constituído por Ácido Ribonucleico (RNA) pois, transformam este RNA em Ácido Desoxiribonucleico (DNA) fundamental para a síntese de proteínas. Este achado foi a contribuição básica para o conhecimento da transferência da informação genética e por isto, estes pesquisadores receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1975. A importante contribuição da identificação, isolamento e a determinação da seqüência nucleotídica completa de oncogenes nestes tumores, por Michel Bishop e Harold Varmus em 1980, foi internacionalmente reconhecida com a outorga do Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina a estes dois pesquisadores em 1989. Estes fatos contribuíram para a identificação do primeiro Retrovírus Humano, o HTLV-1, em 1980 por Poiesz e colaboradores. Um ano mais tarde se identificou a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA/AIDS). Graças aos conhecimentos acumulados com os estudos dos retrovírus foi possível isolar o agente causal o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) em 1983 e desenvolver testes de diagnóstico laboratorial que contribuiu não só para o controle da transmissão sangüínea, como também no conhecimento dos diferentes perfis da epidemia da infecção causada pelo HIV, o vírus da AIDS. 
(Revisto por Hehlmann e Erfle, 1991).

II. CLASSIFICAÇÃO DOS RETROVÍRUS
A família Retroviridae é composta das subfamílias Oncovirinae, Lentivirinae e Spumavirinae (Teich, 1982). A subfamília Oncovirinae é formada por oncovírus e também por alguns vírus não-oncogênicos. Além do vírus Linfotrópico de Células Humanas do Tipo I (HTLV-I) e do tipo II (HTLV-II), pertencem a esta subfamília o vírus do sarcoma de Rous (RSV), o vírus de leucoses aviárias (ALV), o vírus do tumor mamário murino (MMTV), o vírus da leucemia felina (FeLV), o vírus do sarcoma símio (SiSV), o vírus Mason-Pfizer de macacos (MPMV) e o vírus da leucemia bovina (BLV).
A subfamília Lentivirinae é formada pelos lentivírus (vírus lentos) que causam doenças crônicas, como o HIV, o vírus Visna-Maedi que causa encefalite ou pneumonia em ovelhas, o vírus da artrite-encefalite caprina, o vírus da anemia infecciosa eqüina e o vírus da imunodeficiência símia (SIV).
Finalmente, a subfamília Spumavirinae é formada pelos vírus espumosos, que não estão associados a nenhuma doença conhecida. Estes vírus foram descritos em primatas, felinos, hamsters, bovinos e em seres humanos.

III.EPIDEMIOLOGIA DO HTLV

 O HTLV-1 e o HTVL-2 possuem organizações genômicas idênticas e similaridade nucleotídica entre 65 a 70% e se caracterizam pela grande estabilidade genômica. Ambos se transmitem por 3 vias da mesma maneira que o vírus da AIDS: a) Sexual, com maior eficiência de transmissão de homem para mulher. Estudos têm estimado que esta eficiência é de cerca de 60%, sendo, no entanto, de 4% no sentido inverso; b) Sangüínea, através de transfusão de sangue ou pelo uso de agulhas e/ou seringas contaminadas e c) Perinatal, da mãe para o filho, principalmente pelo aleitamento materno (Revisto por Proietti 1996).  
          Vale a pena salientar que a transmissão ocorre via fração celular sendo que o plasma livre de células é incapaz de promover a infecção.
          Um outro aspecto importante são as três características epidemiológicas da infecção causada pelo HTLV-I: 1) Ocorre mais freqüentemente em mulheres; 2) Aumenta com a idade e 3) Ocorre em determinadas regiões geográficas.
         As principais áreas endêmicas do HTLV-I são: Japão, Caribe, América do Sul e Central, África Equatorial, Oriente Médio e Melanésia. A prevalência nessas áreas endêmicas não é uniforme e pode diferir até de uma cidade para outra. As cidades de Kyushu, Shihoku e Okinawa, situadas, na região do Sul do Japão apresentam elevada endemicidade com prevalência de até 20%. O HTLV-I também foi encontrado na cidade de Hokaido, na população Ainu, descendentes de aborígines no norte do Japão 
No Continente Americano a prevalência é muito variável. No Caribe esta prevalência varia de 0 a 10% nas diversas ilhas e grupos étnicos diferentes, atingindo uma maior freqüência entre a população negra descendente dos povos africanos.
Já nos Estados Unidos da América do Norte, as populações indígenas são as mais atingidas como por exemplo, os índios do Alasca e índios canadenses. Esse vírus é também endêmico em vários países da América do Sul e Central, incluindo Honduras, Panamá, Colômbia, Venezuela, Bolívia, Brasil, Peru, Chile e Argentina. A maioria dos indivíduos infectados pelo o HTLV-I é descendente dos povos africanos, imigrantes do Japão ou descendentes de japoneses e índios americanos.
Baseados na existência de infecções causadas pelo o HTLV-I na África Equatorial e em descendentes de africanos no Caribe e América Latina, alguns pesquisadores sugeriram que a África serie a fonte primária deste vírus (Verdier e col. 1994). Foi demonstrado que a província equatorial do Congo apresenta a prevalência mais elevada desta infecção na África (Goubau e col. 1990). Mais recentemente, infecções pelo HTLV-I foram demonstradas em tribos de pigmeus isoladas que vivem em áreas remotas da República Centro-Africana, Camarões e nordeste do Congo (Salemi col. 1999).
No Oriente Médio a soroprevalência é de aproximadamente de 3% na região de Machadi, nordeste do Iran (Yamashita e col. 1995).
 Outras importantes áreas endêmicas são a Melanésia e a Austrália onde se detectou uma soroprevalência de cerca de 14% numa tribo que vive em Papua Nova Guiné (Yanagihara e col. 1990). Observou-se, também, uma soroprevalência de 2 a 10% e 1 a 7% na Ilha de Páscoa e entre aborígines australianos respectivamente (Yanagihara e col. 1991 e Bastian e col. 1993), 

IV. DOENÇAS ASSOCIADAS AO HTLV
O HTLV está associado tanto a doenças inflamatórias como a proliferativas. Em relação à doença proliferativa este vírus é o agente etiológico da Leucemia/Linfoma de células T do adulto, cuja sigla em inglês é ATLL (Adult T cell Lymphoma/Leukemia Vírus), foi descrita por Takatsuki e colaboradores em 1977, A demonstração da integração monoclonal do DNA proviral nas células leucêmicas indicou que a linfoproliferação surgiu da transformação maligna de uma célula infectada implicando o HTLV-I como agente etiológico desta neoplasia (Yoshida e col. 1984). A ATLL é classificada em quatro estágios clínicos: 1o) linfoma; 2o)  moderada; 3o ) crônica e 4o ) aguda (Kawano e col. 1985). A ATLL tipo linfoma é caracterizada por crescimento dos linfonodos sem manifestação leucêmicas. Os tipos moderada e crônica são considerados estágios transicionais que normalmente evoluem para a ATLL aguda. As manifestações clínicas são menos graves que na ATLL aguda. Neste estágio, cerca de 55% dos casos apresentam um número elevado de linfócitos no sangue e células anormais com núcleo lobulado (Shimoyama, 1991). Os sinais clínicos incluem hiperplasia dos linfonodos e hepatoesplenomegalia. Lesões na pele e nos ossos são observadas com freqüência devido a infiltrações de células leucêmicas e hipercalcemia, respectivamente. Pode ocorrer imunossupressão com infecções oportunistas associadas (Shimoyama, 1991).
Tem sido sugerido que o desenvolvimento da ATLL compreende várias etapas (Uchiyama, 1997). No início, as células transformadas apresentam um padrão policlonal de integração proviral. Durante os estágios intermediários o padrão de integração altera-se para monoclonal. A integração monoclonal do provírus e o crescimento descontrolado dessas células-T infectadas com HTLV-I, integrado monoclonalmente, podem ser vistos como causas da ATLL. Sabe-se que linfócitos provenientes do sangue periférico dos pacientes infectados pelo HTLV-I apresentam proliferação celular espontânea in vitro.  Esta proliferação posteriormente se torna independente de IL-2. Estes linfócitos T apresentam níveis elevados de receptores de IL-2, HLA-DR e ICM-1 sugerindo o envolvimento de proteínas virais na proliferação destas células. É provável que ocorra uma transativação dos linfócitos mediada pela proteína tax do HTLV-I através do NF-kB. Entretanto, ainda não se sabe o mecanismo exato que envolve a transformação celular.
A sobrevida dos pacientes com ATLL varia de acordo com a apresentação clínica sendo de 6 meses nos portadores da forma aguda, 10 meses para aqueles com forma denominada de linfoma e 24 meses para a forma crônica.
           Até o momento não existe nenhum tratamento eficaz para esta neoplasia. Recentemente, têm sido utilizadas drogas antiretrovirais como o zidovudine (AZT) associados ao interferon alfa ou beta com resultados promissores (Bazarbachi e Hermine, 1996). A incidência anual de ATLL associada ao HTLV-I com idade superior a 40 anos no Japão é estimada em 0,15%.
Várias são as doenças inflamatórias associadas ao HTLV-I como por exemplo, a paraparesia espástica tropical ou mielopatia associada ao HTLV-I, síndrome de Sjögren, (Terada e col. 1994); dermatite infectiva (La Grenade e col. 1996), artrite (Nishioka e col. 1989) polimiosites (Morgan e col. 1989), uveítes (Mochizuki e col. 1996) e alveolite linfocitária (Ohshima e col. 1991).
           O HTLV-I foi inicialmente associado a uma mieloneuropatia, denominada paraparesia espástica tropical (PET) cuja sigla em inglês é TSP (Tropical Spatistic Paraparesis) por Gessain e colaboradores em 1985. Logo a seguir, em 1989, uma mielopatia semelhante foi, também, associada ao HTLV-I e denominada de mielopatia associada ao HTLV-I, cuja sigla em inglês é HAM (HTLV-I Associated Myelopathy). (Osame e col 1986). Mais tarde estes autores concluíram que se tratava da mesma patologia.
           A HAM/TSP caracteriza-se como uma mieloneuropatia progressiva, com um quadro clínico insidioso, perda progressiva de força muscular dos membros inferiores, parestesia, dores lombares, incontinência ou retenção urinária, obstipação intestinal, diminuição da libido, disfunção erétil e frigidez sexual.
          O início dos sintomas ocorre geralmente na quarta década de vida, sendo incomum seu aparecimento abaixo dos 20 ou acima dos 70 anos. A evolução é usualmente crônica, progredindo por vários anos, podendo haver, em alguns casos, progressão subaguda e intervalos de remissão e reativação da doença. O surgimento de fraqueza muscular aguda é raro. O início dos sintomas em uma idade precoce e história de transfusão sangüínea estão relacionados com uma progressão mais rápida da doença. A alteração patológica mais proeminente da TSP/HAM está representada pela lesão inflamatória e desmielinizante da coluna toráxica. 
    A patogenesesis desta lesão ainda não está totalmente esclarecida, mas três hipóteses são aventadas (revisto por Ferreira Jr. e col 1997): 1) A teoria da citotoxidade preconiza que células gliais infectadas pelo HTLV-I induziriam uma resposta de linfócitos T citotóxicos com conseqüente desmielinização. Dados recentes demonstram que linfócitos T citotóxicos CD8+ circulantes reagem contra proteínas do HTLV-I de modo restrito a antígenos MHC classe I (HLA-A2) em pacientes com TSP/HAM mas não reagem com as mesmas proteínas em portadores assintomáticos ou com ATLL, favorecendo esta hipótese. 2) Teoria do dano circunstancial (bystander). Esta hipótese se baseia na interação entre células T infectadas pelo HTLV-I e macrófagos. Estes macrófagos sensibilizados produziriam citocinas como por exemplo TNF- alfa, IL-1, IL-2 e IL-6 que causariam a destruição da mielina e 3) A teoria autoimune hipotetiza que o sistema nervoso central é lesado por infiltrado de linfócitos TCD4+ autoreativos. É provável que a patogenese da lesão neural seja multifatorial

IV. HTLV-I NO BRASIL

O HTLV-I foi identificado pela 1 º vez no Brasil em 1986, entre imigrantes japoneses provenientes de Okinawa, na cidade de Campo Grande, Mato Grosso do Sul (Kitagawa e col. 1986). A prevalência observada de 13% em imigrantes era maior do que aquela observada (8%) nos seus descendentes.
           Posteriormente vários estudos demonstraram a presença do HTLV-I em outros grupos populacionais como por exemplo: hemofílicos e suas esposas, homens que fazem sexo com homens, profissionais do sexo e doadores de sangue. (Revisto por Proietti,1996).
           Estes vírus têm sido também detectados nas populações indígenas brasileiras que vivem relativamente isolados na bacia Amazônica (Shindo e col. 2002). As patologias associadas ao HTLV-I (ATLL e HAM/TSP) tem sido descritas por quase todo território nacional (revisto por Zaninovic e Castro-Costa, 1998 e Pombo de Oliveira e col, 1991).
           No início da década de 80 Moreira Jr e col, demonstraram 1,8% de prevalência do HTLV-I em doadores de sangue em Salvador, Bahia, a mais elevada em relação às outras cidades brasileiras. 
           Como pode se observar a infecção causada pelo HTLV-I e suas patologias associadas estavam amplamente demonstradas no território nacional. No entanto, os dados foram obtidos com desenhos amostras e metodologias laboratoriais diversas, resultanto em estimativas não acuradas da prevalência, dificultando a elaboração de políticas de saúde adequadas.
           Com o objetivo de se obter uma informação mais fidedigna realizamos um projeto em 1993, sob a coordenação do Ministério da Saúde. Este estudo envolveu cerca de 5.000 doadores de sangue de 5 cidades (Manaus, Recife, Salvador, Rio de Janeiro e Florianópolis) de quatro regiões geográficas (Norte, Nordeste, Sudeste e Sul), utilizando metodologias rigorosamente padronizadas. Verificamos que a prevalência variava nas diferentes regiões geográficas, sendo de 0,1% em Manaus e Florianópolis, 0,33% em Recife e Rio de Janeiro e de 1,35% em Salvador. Portanto, Salvador apresentava a mais elevada prevalência da infecção causada pelo HTLV-I no Brasil. (Galvão-Castro e col 1997). Este dado sugeria que a nossa cidade é o epicentro desta epidemia no nosso país.     
        Vários estudos têm sido realizados, por nosso grupo, com objetivo de conhecer melhor este sério problema de saúde pública em Salvador. Inicialmente detectamos uma prevalência de 0,9% entre1024 gestantes de baixa renda (Ivo- dos- Santos e col, 1995). A maioria das gestantes tinha idade inferior a 30 anos, o que poderia resultar numa subestimação dos dados obtidos. 
Realizamos, então, um novo estudo envolvendo 6.754 gestantes atendidas no Instituto de Perinatologia da Bahia (IPERBA), no período compreendido entre janeiro de 1996 a setembro de 1998. Detectou-se uma prevalência de 0,84% (57/6754) confirmando os dados anteriores (Bittencourt e col. 2001).

           A idade média das gestantes infectadas foi de 26,2 anos e todas elas eram negativas para infecção por HIV e sífilis.  Somente duas relataram história de doenças sexualmente transmissíveis e relações com mais de 10 parceiros sexuais. Em relação à amamentação, 52 mulheres infectadas foram analisadas. Observamos que 46 (88,5%) foram amamentadas com leite materno, duas (4,0%) com leite artificial e 4 (7,5%) não souberam informar.  Seis mulheres relataram ter recebido transfusão de sangue e apenas uma era usuária de drogas injetáveis (UDI). Nenhuma estava infectada pelos vírus das hepatites B e C. Destas 52 mulheres, 45 (86,5%) tiveram parto a termo, cinco (9,6%) prematuros e duas (3,9%) abortaram.
Através de um estudo de caso controle, comparando dados epidemiológicos, clínicos e obstétricos das 52 mulheres infectadas com 122 gestantes não infectadas, obtivemos evidências bastante sugestivas que a maioria das gestantes se infectaram via transmissão vertical, uma vez que 88,5% delas informaram que foram amamentadas com leite materno. Porém, não podemos excluir outras vias de infecção. De fato, algumas das genitoras dessas gestantes eram soronegativas. Como estas gestantes não referiram uso de drogas injetáveis, nem transfusão sangüínea, é provável que tenham sido infectadas por transmissão sexual. Além disso, no nosso estudo, uma proporção elevada de mulheres infectadas relatou mais de dois parceiros sexuais do que no grupo controle.

  Alguns fatos sugeriam que esta prevalência poderia estar subestimada na população geral desta cidade. Sabe-se que esta infecção ocorre com mais freqüência em mulheres e aumenta com a idade. Desde que os dados obtidos foram em doadores de sangue e estes, no Brasil, geralmente são do gênero masculino e adultos jovens, a prevalência poderia estar subestimada. Reforçando esta hipótese observamos uma prevalência mais elevada em pacientes portadores de alterações neurológicas aparentemente não associadas ao HTLV (Gomes e colaboradores, 1999). A maioria dos pacientes com alterações neurológicas era do gênero feminino. Por outro lado, como já mencionado anteriormente, encontramos uma prevalência de 0,9% em gestantes (Ivo-dos-Santos e col, 1995 e Bittencourt e col 1999). No entanto, a maioria das gestantes tinha menos que 30 anos. 
Com o objetivo de se obter dados mais acurados da prevalência desta infecção na cidade de Salvador realizamos um estudo utilizando uma amostra mais representativa da população geral (Dourado e Galvão-Castro,2001). Esta amostra era constituída por indivíduos de várias faixas etárias, proveniente de 30 áreas de vigilância sentinela. A prevalência geral detectada foi de 1,7%, não havendo diferença significativa com aquela previamente detectada em doadores de sangue (1,35%) (Galvão-Castro e colaboradores, 1997).

No entanto, verificamos resultados extremamente interessantes quando avaliamos esta prevalência em relação ao gênero e a idade. Em relação a idade observou-se que a prevalência aumentava linearmente, confirmando resultados anteriores (Hino e col. 1996). Várias hipóteses têm sido formuladas para explicar este fenômeno: 1) este aumento resultaria da maior probabilidade de contatos com indivíduos infectados durante a vida, constituindo o efeito da idade; 2) ou do efeito denominado coorte, caracterizado pela melhoria das condições sócio-econômicas e/ou sanitárias. Esta melhoria faria com que indivíduos com idade mais elevada apresentassem a infecção, enquanto que aqueles mais jovens, beneficiados pelas medidas aludidas acima, apresentariam taxas de infecção menor e 3) a prevalência maior em indivíduos de idade mais elevada resultaria de uma infecção no período perinatal ou infância, mas só ocorreria a soroconversão na idade adulta. Esta hipótese é conhecida como efeito período (Revisto por Proietti, 1996).

Existem evidências epidemiológicas que indicam o efeito coorte como a hipótese mais plausível. Sabemos que vários índices sócio-econômicos foram melhorados em Salvador, bem como medidas de saneamento foram recentemente implantadas através do Projeto Bahia Azul. No entanto, estes índices e medidas de saneamento seriam muito recentes para justificar o efeito coorte. Por outro lado, vale a pena salientar que a única medida realizada para o controle da infecção pelo HTLV, foi a obrigatoriedade de triagem nos bancos de sangue. Porém, medidas indiretas, como aquelas estabelecidas para a prevenção do HIV, poderiam ter contribuído para a diminuição recente da prevalência deste vírus em Salvador. Por exemplo, verificamos que a prevalência do HTLV e HIV diminuíram consideravelmente em UDIs em Salvador. De fato, um estudo que realizamos neste grupo no Pelourinho, Centro Histórico de Salvador, durante os anos de 1995 e 1996, mostrou prevalências de 49,5% e 35,2% para o HIV-1 e o HTLV-I/II respectivamente (Andrade e col. 1998). Recentemente, repetimos um outro inquérito sorológico em UDIs durante o ano de 2000 e detectamos prevalências de 7,1% e 5,1% para HTLV-I/II e HIV-1 respectivamente (Andrade e col. 2001). Este fenômeno foi observado também em outras cidades, como Rio de Janeiro e Santos.

V.ORIGEM DO HTLV-I em SALVADOR
A análise do polimorfismo genético dos retrovírus conjuntamente com estudos filogenéticos do DNA mitocondrial são importantes ferramentas para o estudo da origem da espécie humana e migrações de populações (Black e col. 1997). Sugere-se que o HTLV evoluiu junto com as espécies humananóides.
A maioria das hipóteses para a origem da espécie humana aponta a África como o local onde surgiu o Homo habilis. Esse hominídeo teria dado origem ao Homo erectus, primeiro hominídeo a deixar o continente africano e ocupar outras regiões da terra. As datações do H. erectus africano e asiático sugeriam que essa migração teria ocorrido da África para as demais regiões do planeta há cerca de 1.000.000 de anos, pois os materiais africanos eram consistentemente mais antigos que os asiáticos.
Stringer e Andrews (1988) relataram algumas evidências genéticas e paleontológicas para sustentar o modelo da origem africana dos humanos modernos (modelo da Monogênese Africana). Segundo esse modelo, teria ocorrido uma dispersão, do H. erectus a partir da África, para a Europa, a Ásia, a Austrália, e muito mais tarde, para o Novo Mundo. Os humanos modernos substituíram então as populações de humanos arcaicos com que se deparavam. Essas populações arcaicas seriam descendentes dos H. erectus que previamente haviam colonizado aquelas regiões. Os humanos modernos “invasores”, de origem africana, provavelmente diferiam dos humanos arcaicos do ponto de vista anatômico e comportamental, explicando assim sua vantagem sobre os outros.
Esse modelo, para a origem dos humanos, apresenta como elemento fundamental a noção de que os humanos modernos originados na África estavam virtualmente isolados, do ponto de vista reprodutivo, das populações de humanos arcaicos espalhados pela Terra. A substituição de populações arcaicas pelos africanos teria sido total: não teriam sobrevivido formas não-africanas e não teria ocorrido troca de genes entre os africanos e os arcaicos locais. Portanto, todas as populações humanas atuais seriam descendentes exclusivamente de humanos modernos africanos.

Os estudos genéticos foram fundamentais para dar respaldo ao modelo da Monogênese Africana. A hipótese de que não teria ocorrido hibridização entre humanos modernos e formas arcaicas, por exemplo, foi defendida por Stringer e Andrews (1988) pricipalmente com base nos resultados de estudos envolvendo DNA mitocondrial. Estudos paleontológicos também contribuíram para o modelo de substituição sem hibridização. Datações de humanos modernos e neandertais nos sítios de Qafzeh e Kebara, no Oriente Médio, mostraram que essas duas formas coexistiram por longo período de tempo (cerca de 60 mil anos). Stringer (1990) afirma que, apesar dessa convivência, não há sinais de hibridização entre humanos modernos e neandertais, corroborando a noção de que teria havido um isolamento reprodutivo entre ambas as linhagens, conforme prevê o modelo da Monogênese Africana.

O modelo de Evolução Multiregional propõe um cenário bastante diferente. Segundo esse modelo, as populações humanas começaram a se diferenciar há cerca de um milhão de anos, na época em que o H. erectus já ocupava várias regiões fora da África. Supõe-se que em diferentes regiões do mundo a transição entre o H. erectus e as formas arcaicas de sapiens e finalmente formas modernas, teria ocorrido de maneira independente (Thorne e Wolpoff, 1992). Segundo este modelo, teria ocorrido uma origem de humanos modernos na Ásia, a partir do H. erectus asiático, uma origem na Europa, a partir do H. erectus europeus, e assim por diante, para diferentes regiões do planeta. Esse processo de origem independente de humanos modernos em diferentes localidades deixaria como marca no registro fóssil a continuidade regional. Ela seria constatada pelo fato dos primeiros humanos modernos de determinadas regiões apresentarem características morfológicas indicativas de descendência dos arcaicos que habitavam aquelas mesmas áreas, e não dos arcaicos africanos. Evidências genéticas a favor do modelo Multiregional são relativamente raras, em contraste com o modelo da Monogênese Africana, que é corroborado por dados arqueológicos e genéticos (Cavalli-Sforza e colaboradores, 1994).

A primeira divisão na filogenia humana parece ter ocorrido com a separação das populações africanas e não-africanas, estimada entre 75.000 e 287.000 anos, de acordo com análises de dados microsatélites e de DNA mitocondrial (Cavalli-Sforza e colaboradores, 1994). Dados arqueológicos demonstram a presença de humanos modernos fora da África há 100.000 anos. Foi sugerido que há aproximadamente 75.000 anos ocorreram expansões demográficas na África (Harpending e col 1998). Uma dessas expansões provavelmente levou à colonização da Eurásia, há cerca de 80.000 anos (Watson e co. 1997). As populações européias se separaram das populações do leste asiático e das ameríndias há cerca de 55.000 anos. Sucessivamente, as populações asiáticas foram responsáveis pelo povoamento da Melanésia/Austrália e das Américas (Cavalli-Sforza e col. 1994).
Populações de língua não-austronesianas migraram da Indonésia para Melanésia e Austrália há cerca de 50.000 ano. Após este evento, várias outras migrações provavelmente ocorreram, a última há 3.000 ano (Cavalli-Sforza e col. 1994). Vale a pena ressaltar que o HTLV-I é endêmico entre tribos, como os Hagahai, descendentes dos primeiros colonizadores do continente australiano (Yanagihara e col. 1990; Gessain e col. 1991; Saksena e col 1992; Gessain e col. 1993).

O povoamento das Américas.
Evidências arqueológicas e genéticas permitiram a Greenberg e colaboradores (1986), proporem um modelo para o povoamento das Américas. Segundo este modelo o este Continente teria sido povoado por três diferentes migrações oriundas da Sibéria que atravessaram o Estreito de Bering há10.000-75.000 anos.  A primeira migração, ocorreu há cerca de 35.000 anos e originou os Paleo-índios. As duas migrações subseqüentes, entre 12.000-25.000 anos originaram os povos na-dene e esquimós. Recentemente, um modelo alternativo foi proposto, baseado nas análises filogenéticas detalhadas de seqüências de DNA mitocondrial, sugerindo que os americanos nativos se originaram de uma única migração há 30.000-43.000 anos proveniente do centro-leste asiático (Bonatto e Salzano, 1997).

Migrações pós-colombianas.
Um grande número de indivíduos foi trazido principalmente do oeste e centro da Áfricapara a América, entre os séculos XVI e XIX decorrente do tráfico de escravos, Este tráfico compreendeu os seguintes períodos e origens: 10) Ciclo da Guiné, durante a 2a metade do século XVI; 2o) Ciclo de Angola e do Congo no século XVII; 3o) Ciclo da Costa da Mina, durante os três primeiros quartos do século XVIII e 4o) Ciclo da baía de Beninnos séculos XVIII e XIX.
 Dados históricos indicam que a região da Costa da Mina contribuiu com maior número de africanos trazidos para o Brasil. No entanto, há evidências que  os africanos vieram também da região do  sul da África, hoje conhecidas como sul de Angola, África do Sul e Moçambique. Estas migrações seriam responsáveis pela introdução pós-colombiana do HTLV-I no Brasil.
Por outro lado, migrações da Ásia para a América ocorreram durante a conquista das Filipinas, especialmente após 1580. Milhares de filipinos, chineses, japoneses e indianos foram deportados para as Américas durante os séculos XVI e XVII (Sanchez-Albornoz, 1984). No início deste século, imigrantes japoneses vieram para a América Latina e muitos dos seus descendentes vivendo no Brasil e no Peru, estão infectados pelo HTLV-I (Miura e colaboradores, 1994; Van Dooren e colaboradores, 1998, Yamashita e colaboradores, 1999).

A mobilidade humana aumentou muito no último século, como resultado do crescimento tecnológico e da globalização. Além disso, algum evento histórico poderia ser responsável pela propagação de um novo vírus em uma população (Salemi, 1999). Por exemplo, o contato entre indivíduos dos Estados Unidos da América do Norte e do Vietnã durante a Guerra do Vietnã poderia ter contribuído para a infecção de UDIs vietnamitas pelo HTLV-II. (Fukushima e col. 1998).

Análise dos haplótipos do gene da  globina como marcadores de migrações populacionais.
Nas últimas décadas estudos do DNA humano tornaram possível a investigação das bases moleculares das anormalidades genéticas. A partir do mapeamento genético foi possível a identificação de várias alterações ocorridas em regiões gênicas variadas. Muitas dessas variações podem ser detectadas através de diferenças de clivagem dos sítios de restrição, quando determinados genes são submetidos a análises pelo polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição cuja sigla em inglês é RFLP (Restriction fragment lenght polymorphism) (Sutton e col. 1989).
A combinação específica de sítios polimórficos que ocorrem simultaneamente num mesmo cromossomo é denominada de haplótipo (Antonarakis e colaboradores, 1984). Os haplótipos podem ser usados em estudos antropológicos como marcadores de migração, origem e evolução das populações humanas, podendo assim ser utilizados para detectar distâncias genéticas entre grupos étnicos em estudos de origem populacional.
A descoberta dos diferentes haplótipos do gene da  globina,  s por exemplo, forneceu resultados importantes para estudos antropológicos, além de contribuir para o conhecimento da variabilidade clínica da anemia falciforme (Nagel e Ranney, 1990).

HETEROGENEIDADE GENÉTICA DO HTLV.
Estabilidade do genoma do HTLV.
Os retrovírus geralmente evoluem numa velocidade de 10-3 a 10-5 substituições nucleotídicas por sítio por ano (Domingo e Holland, 1994), que é 104 a 106 vezes maior que a taxa evolucionária de genes celulares (Britten, 1986). Esta evolução rápida foi explicada como resultado das  velocidades de replicação rápidas e também pela taxa de erro das RNA polimerases e transcriptases reversas virais. Medidas da fidelidade das transciptases reversas virais in vitro revela que a maioria delas tem um taxa de erro de 10-100 vezes maior que as DNA polimerases celulares (Litvak e col. 1996). A taxa de replicação elevada e a persistência da infecção são provavelmente as causas principais da extrema variabilidade genética do HIV. Além disso, vários dados indicam que o HTLV-I e o HTLV-II têm uma estabilidade genômica elevada. Estudando o HTLV-I isolado do mesmo indivíduo em vários anos, Gessain e colaboradores (1992) não encontraram evidências de alteração genética proviral neste indivíduo. Liu e colaboradores (1994a) investigaram a variabilidade genética do HTLV-I em duas famílias do Zaire, onde o vírus foi transmitido verticalmente. Sequenciamento do gene LTR, considerado a região mais variável do genoma do HTLV, mostrou seqüências idênticas dentro das famílias. Análises similares de seqüências do HTLV-II, nas regiões LTR e nos genes codificantes das proteínas do envelope e da transcriptase reversa, demonstraram que a divergência das seqüências entre vírus de regiões geográficas diferentes, incluindo isolados de tribos e populações aborígenes, é também muito baixa, menor que 10% (Gessain e col. 1992, Wattel e col. 1996).

A história do HTLV nas populações humanas.
A endemicidade do HTLV-I e HTLV-II, em algumas populações vivendo em áreas remotas do globo, sugerem a possibilidade desses vírus ter infectado populações humanas há milhares de anos. Pigmeus Efe Mbuti, por exemplo, estão infectados com ambos os vírus; além disso, eles vivem isolados e são considerados descendentes dos antigos povos proto-africanos. Estima-se que a separação das populações humanas africanas e não-africanas ocorreu há cerca de 75.000-287.000 anos e várias observações indicam que este fluxo gênico ocorreu dos pigmeus para as populações vizinhas (Cavalli-Sforza e col. 1994). Daí pode ser inferido que as infecções pelo HTLV-I e HTLV-II entre os pigmeus são as mais antigas. Transmissões interespécies de símios (STLV-I) para humanos foram demonstradas na África (Salemi, 1999). Algumas das cepas do HTLV-I divergentes encontradas nas populações africanas poderiam ser resultantes principalmente da transmissão interespécies do que das infecções antigas dos pigmeus.
Já em relação ao HTLV-II é provável que a infecção seja oriunda dos pigmeus desde que nenhum STLV-II próximo ao HTLV-II ainda foi encontrado. A endemicidade do HTLV-II entre ameríndios e a falta de evidências de infecções pelo SLTV-II em macacos do novo mundo, sugerem fortemente que o HTLV-II também está presente no continente americano desde muito tempo. Este vírus foi, provavelmente, trazido para as Américas há cerca de 15.000-35.000 anos, durante uma ou mais migrações das populações asiáticas, infectadas pelo HTLV-II, pelo Estreito de Bering (Biggar e col. 1996). Finalmente, a presença do HTLV-II em Papua Nova Guiné e entre aborígenes australianos, e a ausência de primatas não-humanos na Melanésia e Austrália, sugere que o HTLV-I existiu entre os povos australóides que primeiro povoaram a Melanésia e Austrália, em torno de 60.000 anos atras. (Yanagihara e co 1991; Gessain e col 1993).


Subtipos do HTLV-I.
Os primeiros isolados do HTLV-I do Japão e do Caribe mostrou uma variabilidade na seqüência do gen env menor que 3% (Seiki e col1983; Malik e col 1988; Gray e col 1990). O isolamento subseqüente, no Congo, de uma cepa do HTLV-I divergente, diferindo da cepa protótipo japonesa ATK1 em torno de 4% na região env (Hahn e col 1984; Ratner e col 1985), indicou que variantes mais distintas existem em regiões geográficas particulares. Isto foi confirmado pela descoberta de variantes do HTLV-I altamente divergentes (divergência em torno de 8,5%) na Melanésia (Gessain e col 1993). Nos últimos anos, a utilização de análise filogenética das regiões LTR e env, com cepas de todo o mundo, levou a identificação de quatro diferentes subtipos: 10) HTLV-Ia, também denominado subtipo Cosmopolita, representado por  isolados de diferentes regiões geográficas (Miura e col 1994, 1997); 20) HTLV-Ib ou subtipo Centro-africano, contendo isolados de populações da África Central (Hahn e col 1984; Vandamme e col 1994); 30) HTLV-Ic, subtipo da Melanésia, em que se agrupam isolados divergentes de Papua Nova Guiné e de aborígenes australianos (Gessain e col. 1991; Bastian e col. 1993) e 40) HTLV-Id, descrito como um novo e distinto subtipo molecular isolado de pigmeus de Camarões e de um indivíduo infectado no Gabão (Chen e col. 1995; Mahieux e col 1997).

 O subtipo Cosmopolita é dividido em cinco subgrupos, de acordo com suas distribuições geográficas: 10) A ou Transcontinental; 20)  B ou Japonês; 30) C ou Norte-africano; 40) D ou Oeste-africano (Gasmi e col. 1994; Vidal e col. 1994; Miura e col. 1994) e 50 )  E  isolado proveniente de negros do Peru (Van Dooren e col 1998). Recentemente, Salemi e colaboradores (1998) propuseram mais dois subtipos altamente divergentes: HTLV-Ie, isolado de um pigmeu Efe Mbuti do Congo, e HTLV-If, proveniente de um indivíduo do Gabão.
Com o objetivo de analisar o polimorfismo genético dos isolados do HTLV-I em Salvador, estudamos 82 isolados virais provenientes de indivíduos infectados desta cidade. Através da análise filogénetica observamos que 81 dos isolados estudados se classificaram como pertencentes ao grupamento da América Latina, subgrupo Transcontinental, subtipo Cosmopolita. Um único isolado, oriundo de uma gestante, foi classificado como sendo do subgrupo Japonês. A presença do subgrupo Japonês foi anteriormente documentada em descendentes de japoneses em São Paulo (Yamashita e col. 1999). Posteriormente analisamos isolados proveniente de outros membros da mesma família (mãe e filha) que foram também classificados como subgrupo Japonês. Estes resultados demonstram uma introdução recente do subgrupo Japonês do HTLV-I em Salvador. É também o primeiro subtipo Cosmopolita, subgrupo Japonês, detectado em indivíduos com características étnicas negras na America Latina. 
Um dado muito interessante, encontrado por nos neste trabalho, é o fato da maioria dos isolados de Salvador se agruparem com amostras da África do Sul e não termos encontrados o subtipo do oeste da África. Sabemos que Salvador é uma cidade com 80% da população constituída por descendentes de africanos. A maioria dos africanos trazidos para a Bahia durante o tráfico de escravos, veio do oeste da África, especificamente de Benin, da Nigéria e do norte de Angola (Rodrigues, 1977; Viana Filho, 1988; Verger, 1987). Entre os anos 1678-1810, não existe qualquer informação sobre o movimento de navios da África para a Bahia, pois toda a documentação histórica foi perdida. Não sabemos, portanto se africanos foram trazidos para Bahia, durante o tráfico ilícito de escravos, entre o final do século XVII e início do século XIX, de outras regiões do continente sul africano, como o sul de Angola, Madagascar e Moçambique, onde o haplótipo Banto para o gene da globina S é prevalente. Com o objetivo de avaliar esta possibilidade selecionamos ao acaso, 34 amostras de DNA genômico (68 cromossomos) entre os 82 indivíduos infectados com HTLV-I, sendo 33 do subgrupo Transcontinental e uma fora desse subgrupo. Amplificamos, por PCR, sete fragmentos do gene  da globina  (5’G, G, A, Ψ, 3’Ψ, 5’, 3’) e pesquisamos por RFLP, utilizando as enzimas restrição XmnI, HindIII, HindIII, HincII, HincII, HinfI e HpaI, a presença dos haplótipos tipo Benin, Banto e Senegal, que apresentaram a seguinte distribuição: 45,2% do tipo Benin, 28,9% do tipo Banto e 25,9% do tipo Senegal. O haplótipo tipo Senegal em Salvador ,já foi demonstrada anteriormente (Gonçalves e col, 2002), Concordamos com Jaime Pinsky (1988)  que acredita  que na época do tráfico de escravos, o nome Guiné  era usado de forma muito genérica e devia incluir toda a região que vai da embocadura do rio Senegal, limite da região desértica entre Senegal e Mauritânia, ate o do rio Orange, no atual Gabão. “Por isso, durante os XVI e XVII, quase todos os escravos eram da Guiné, mesmo sem sê-lo”.

A prevalência encontrada do haplótipo tipo Benin  está de acordo com os relatos históricos, pois o oeste da África forneceu a maioria dos escravos que vieram para a Bahia, principalmente no século XVIII (Viana Filho, 1988).A demonstração do haplótipo tipo Banto em 29,4% dos cromossomos por nós analisados, sugere que a presença deste haplótipo, em Salvador, pode também ser originado de Bantos oriundos do sul da África, incluindo a África do Sul, apesar de não termos feito uma classificação racial que determine o verdadeiro grau de miscigenação da população estudada. Sabemos que, entre o período de 1678-1810, não há nada que indique quais as procedências dos africanos vindos para a Bahia (Verger, 1976), e que, nos séculos XVII e XVIII, durante a colonização da África do Sul pelos ingleses, muitos indivíduos fugiram para outras regiões vizinhas, hoje conhecidas como Angola, Magagascar e Moçambique. Entre 1817-1843, tivemos em torno de 4.100 e 2.300 africanos Bantos trazidos para a Bahia, procedentes de Angola e Madagascar, respectivamente (Curtin, 1969). Sabe-se também que, entre 1641-1648, Angola estava sob o domínio dos holandeses, sendo milhares de africanos trazidos para a Bahia com destino ao estado de Pernambuco. Entretanto, no século XVII, a predominância de africanos Bantos é colocada em evidência pelo fato de haver no porto da Bahia, quando os holandeses tomaram a cidade de Salvador em 1624, seis navios de Angola, com 1440 escravos contra um único da Guiné com apenas 28 escravos (Viana Filho, 1988). Logo, os Bantos foram os primeiros africanos exportados em grande escala para a Bahia, e aqui deixaram de modo indelével os marcos de sua cultura, influenciando marcadamente a língua, a religião e o folclore. Além disso, vale a pena ressaltar que os portos de onde os escravos saiam da África não estavam necessariamente relacionados com a suas origens étnicas, isto é, eles eram freqüentemente capturados de outras regiões, na maioria das vezes distantes destes portos.

Diante desses fatos, podemos sugerir a ocorrência de uma possível introdução do subtipo Cosmopolita, subgrupo Transcontinental, do HTLV-I em Salvador, oriundos de africanos, da África do Sul. No entanto, não podemos descartar a hipótese que este subgrupo Transcontinental podia estar presente em Angola, ou mesmo em outros países africanos, e foi levado para a África do Sul por  indivíduos infectados que migraram em busca do ouro e diamantes. 
 Devido ao número pequeno de amostras analisadas seria temerário concluir que não existe o subgrupo Oeste Africano em Salvador.  Um outro fator limitante é a escassez de informações sobre amostras de HTLV-I do continente africano. Estudos estão em andamento com o objetivo de se obter um número maior de seqüências africanas provirais do HTLV-I provenientes tanto do sul como do oeste da África para que possamos melhor compará-las com as amostras de Salvador.
Considerando a extensão continental e a grande variedade de grupos étnicos no Brasil, juntamente com nossos resultados, sugerimos que introduções múltiplas do HTLV-I ocorreram neste país. Nossos dados indicam que em Salvador, a endemia causada pelo HTLV-I se originou devido a introduções pós-colombiana. Estudos futuros, considerando isolados do HTLV-I de diferentes regiões e etnicidade são de extrema importância para esclarecer melhor as origens deste vírus no Brasil.


VII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.

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